Nueva sesión de comité molecular y nuestra ponente hoy es Adela Rodríguez. Que es R5 de oncología médica, y va a presentar un caso de genitourinario. >> Muy bien, para empezar gracias a todos, gracias, Laura. Primero un poquito el índice que vamos a llevar, hablaremos de la clínica que presenta el paciente, la evolución. El papel de los biomarcadores en el cáncer de próstata. El perfil mutacional que presentan los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. Y finalmente, unas conclusiones para llevar a casa. Los motivos por los que presentamos este caso, con el equipo de Nefroburo. Es la importancia de la caracterización molecular en los pacientes con cáncer de próstata para la búsqueda de biomarcadores. Pronósticos y predictivos, así como la correlación tanto genotípica y fenotípica, clínica en un ambiente tumoral. Y los nuevos tratamientos que tenemos en estos pacientes. Y como siempre, buscar nuevas opciones de tratamiento para nuestros pacientes. Se trata de un señor de 52 años, a destacar que era médico intensivista en Vic. Con un antecedente familiar de una tía materna con cáncer de páncreas. Y como antecedentes patológicos, un antecedente de tuberculosis y una dislipemia sin tratamiento médico. En septiembre del 2016 comienza con un cuadro de síndrome tóxico y disnea. Que se sospecha en un primer momento de una sarcoidosis pulmonar. Y que las pruebas de lavado broncoalveolar y fibrobroncoscopia son negativas. Se continúa el estudio, y en diciembre de 2016 se realiza un tacto recto abdominal. Donde se describe linfangitis carcinomatosa, adenopatías mediastínicas y retroperitoneales. Y metástasis ósea líticas, sin un tumor primario aparente. Se continúa el estudio del paciente, se hace una analítica de donde destaca un PSA de 3277. Una elevación del CEA y un LDH 608, y una elevación de las fosfatas alcalinas. Se realiza una biopsia prostática, que es positiva para adenocarcinoma y Gleason 9. Con este diagnóstico, el paciente se valora como un paciente de 52 años. PS1, diagnosticado con un carcinoma de próstata hormonosensible estadio cuatro, con enfermedad adenopática, ósea y pulmonar. El 12 de diciembre inicia un tratamiento con terapia de deprivación androgénica, una castración química. Y siguiendo el esquema CHAARTED por la carga de enfermedad a nivel visceral. Inicia quimioterapia con Docetaxel el 6 de febrero de 2017, completando los seis ciclos en mayo de 2017. Presentando una respuesta parcial tanto a nivel radiológico. Con desaparición de la enfermedad pulmonar, y por PSA, como vemos en la gráfica. Esta respuesta tiene un tiempo libre de progresión de unos 22 meses. Y el 10 de octubre de 2018 presentó una progresión de la enfermedad. Con una elevación del PSA a 0,6. Y a nivel radiológico, progresando a nivel adenopático con una estabilidad ósea y sin reaparición de la enfermedad a nivel pulmonar. ¿Qué mecanismos se han descrito como desarrollo del carcinoma resistente a la castración desde la inmunosensibilidad? Bueno, los más descritos son los relacionados con los receptores androgénicos. Entre ellos tenemos el primero, que es que describe que hay un aumento de los andrógenos a nivel intratumoral. Otro, que la amplificación de los receptores androgénicos hace que a pesar de que tengamos a los pacientes castrados. A bajos niveles de testosterona, siguen funcionando mutaciones en los receptores androgénicos. O las variantes como la ARV7, que es de las más descritas. Como resistencia al tratamiento con antiandrógenos como enzalutamida y abiraterona. Y dentro de los mecanismos de desarrollo del carcinoma resistente a la castración, tenemos múltiples mutaciones. Como es la pérdida de función de PTEN, hiperactivación de la vía AKT/PI3K la deleción de retinoblastoma o TP53. Dentro a nivel asistencial en este momento, en este paciente, tendríamos las siguientes opciones. Bien realizar una primera línea con quimioterapia, o con antiandrogénicos como abiraterona o enzalutamida. Y este esquema un poco, lo que quiere reflejar son los tiempos de supervivencia y de progresión. Que serían más o menos los esperados para este paciente. Nombrar, que esto que aparece aquí, estos tratamientos no incluían el esquema CHARRTED que hizo el paciente en hormonosensibilidad. Entonces, no son exactamente los que tendríamos ahora mismo. El paciente, en este momento llevado en otro centro hospitalario. Empieza el 21 de diciembre una primera línea dentro de resistencia con enzalutamida, a 160 miligramos cada 24 horas. Presentando muy buena tolerancia también una respuesta parcial a nivel radiológico. Con una reducción de la enfermedad del 50%, y por PSA. Pero realmente a los 9 meses vuelve a presentar una progresión también a nivel de la enfermedad adenopática. Sin reaparición de la enfermedad pulmonar y estabilidad de la ósea, y por PSA. Entonces, you es cuando el paciente llega a nuestro centro, al Hospital Clínic de Barcelona. Y para recapitular un poco, tenemos un señor de 54 años con un carcinoma resistente a la castración. Estadio IV, con enfermedad ósea, pulmonar y adenopática al diagnóstico. Se ha hecho una primera línea de hormonosensibilidad con terapia de deprivación androgénica y quimioterapia con Docetaxel. Y una primera línea, resistencia a la castración con enzalutamida. Al llegar a nuestro centro realizamos una biopsia ósea para valorar estudios moleculares. Pero por desgracia el tejido fue insuficiente y de mala calidad. Entonces se realizó una biopsia líquida, dentro de los streaming de los ensayos clínicos para valorar. Tratamientos dirigidos para los genes reparadores del ADN. Lo que tendríamos asistencialmente en este paciente en segunda línea. Sumando a la diapositiva que habíamos explicado previamente. Tendríamos el papel del cabazitaxel, y del radium en pacientes unfit y con solo enfermedad ósea. ¿Qué ha aparecido recientemente en este grupo de pacientes? De ahí la importancia de realizar la biopsia líquida en nuestro paciente. Como hemos explicado previamente, las alteraciones en las vías de receptores de andrógenos. Y en la amplificación a las mutaciones que nos podrían predecir la respuesta a la abiraterona o enzalutamida. La detección de mutaciones en vías que nos podrían dar terapia dirigida. Y alteraciones en las vías de reparación del ADN, en los genes. Que ahora mismo tenemos tratamientos dirigidos con los inhibidores de PARP para este tipo de pacientes. Bueno, en el cáncer de próstata, uno de los grandes problemas que tenemos. Es que el tejido tumoral normalmente suele venir del primario. Que hay una gran discordancia temporal entre el diagnóstico del primario y el desarrollo de metástasis. Entonces, las características moleculares del tumor cambian mucho. Aparte que la calidad del tejido es malo y la mayoría de la enfermedad de los pacientes está a nivel óseo. Que como pasó en nuestro caso, el tejido no era suficiente ni de buena calidad. Entonces, daría importancia a la biopsia líquida de estos pacientes, you que nos permite obtener una información a tiempo real. Y monitorizar la enfermedad, y detectar todas las mutaciones que nos permitirían tratar a nuestros pacientes. Este paper de aquí, había una correlación de unos 72 pacientes con cáncer de próstata. Donde se veía la concordancia entre los estudios moleculares de la biopsia sólida, a nivel de la biopsia líquida. Donde se veía que la mayoría de los pacientes que tenían mutaciones targeteables, había una concordancia casi del 100%. Excepto en 5 pacientes que no se detectaban, pero sí se bajaba el dintel de variante de frecuencia lítica se podían detectar. Por eso, a raíz del ensayo en mayo de 2020 PROfound. La FDA aprobó el uso del DNA circulante de la biopsia líquida en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. Para detectar las mutaciones, bien en vía germinal o somática, que afectaran a los genes de la recombinación homóloga. Este es el ensayo clínico Profound, donde se organiza a los pacientes en dos cohortes. La cohorte A con mutaciones en BRCA1, 2 y ATM. Y la cohorte B con todas las mutaciones que estan aquí referidas sobre la recombinación homóloga. Este estudio se vio que los pacientes que recibían tratamiento con Olaparib. Se beneficiaban en tanto tiempo libre de progresión como en supervivencia global en ambas cohortes. Por esto, como comenté previamente, el noviembre de 2020 la FDA aprueba el uso de la biopsia líquida. Para diagnóstico de las mutaciones en los genes de reparación. Y el uso del olaparib en pacientes con cáncer de próstata. El resultado del screening dentro del ensayo clínico TRITON en nuestro paciente. Por desgracia resultó negativo para las mutaciones en ATM BRCA1 y BRCA2. Pero detectamos una amplificación en el receptor androgénico, una mutación en PTEN y en TP53. Y dentro de las variantes de significado incierto, una mutación en MET y en retinoblastoma. Bueno, aquí que you se han comentado en las sesiones previas. Las escalas de los valores de accionabilidad de las diferentes mutaciones que podemos encontrar en estos estudios. En el caso de nuestro paciente, la presencia de la mutación PTEN tendría una accionabilidad de nivel 4. you que las características biológicas de la mutación nos podrían hacer preveer. Que pudiera responder a tratamientos con inhibidores como AKT y PI3K. Entonces, dentro del cáncer de próstata resistente a la castración, como he ido insistiendo. Las alteraciones dentro de los receptores androgénicos son las mutaciones más frecuentes que detectamos. Las más importantes de cara a los tratamientos dirigidos, las alteraciones dentro de los genes reparadores del ADN. Siendo la más frecuente la de BRCA2, seguida por la de ATM y BRCA1, las mutaciones en PTEN, y el TP53. you centrándonos en nuestro paciente y hablando un poco de la pérdida de función de PTEN. PTEN es un supresor tumoral que sobre todo afecta la parte del ciclo celular. Está presente en muchos tumores como vemos en esta gráfica de aquí. Es más frecuente en cáncer endometrioide, también seguido del glioblastoma y en cuarto lugar el cáncer de próstata. Y dentro de las mutaciones con pérdida de función de PTEN, tenemos la de nuestro paciente descrita. La mutación de PTEN y la pérdida de su función en el cáncer de próstata está presente en un 30% en los tumores primarios. Y en la resistencia a la castración está descrita hasta en el 60% de ellos. Como vemos la vía metabólica que está aquí, vemos que PTEN es un supresor tumoral y lo que hace es inhibir la vía de AKT/PI3K. Si perdemos la función de la vía de PTEN se pierde la inhibición sobre esta vía. Aumentando la proliferación celular y bueno, el crecimiento a nivel tumoral. También se han descrito múltiples interacciones de está vía con la de los receptores androgénicos que a continuación, explicaré mejor. También la pérdida de PTEN es asociado a una peor outcome de pronóstico y una mayor resistencia a los tratamientos. Como vemos aquí, estos son dos gráficas donde se describen pacientes con pérdidas de la función de PTEN. Tanto que han recibido tratamiento con abiraterona como con docetaxel. Y que tienen peor pronóstico que aquellos que mantienen PTEN con su función activa. Y siguiendo un poco la línea de que PTEN está asociado con el cáncer de próstata de comportamiento agresivo. Tenemos tanto los criterios clínicos de Aparicio, que se han publicado en varios papers. Que en el caso de nuestro paciente son siete criterios, perdón, que está mal numerado. Y en el caso de nuestro paciente, cumplía que tenía niveles bajos de PSA al diagnóstico de la castración. Un índice de Gleason mayor de ocho al diagnóstico. Enfermedad visceral a nivel pulmonar, metástasis ósea lítica, una elevación del LDH y el CEA al diagnóstico. Luego tenemos los criterios patológicos que son tumores indiferenciados, neuroendocrinos. Que en nuestro caso no lo sabemos, porque la biopsia a nivel de la resistencia a la castración no fue valorable. Y luego incluye la parte molecular, donde si tiene dos de las tres mutaciones presentes a nivel de PTEN y TP53. Como es en nuestro caso, se asocia un peor pronóstico. Entonces, ¿qué hacemos ahora con nuestro paciente? Es un paciente joven, con una alta carga de enfermedad, estableciendo una primera línea con enzalutamida. Entonces, valoramos las opciones con los screening para los tratamientos dirigidos con inhibidores de PARP negativo. Se decidió valorar los ensayos clínicos que tenemos disponibles en ese momento y se decidió hacer un esquema seguido con docetaxel. Y valorar los ensayos que teníamos con inmunoterapia. Como sabemos, la inmunoterapia en el cáncer de próstata, no es de los cánceres que responda mejor a este tratamiento. Y que se han hecho múltiples ensayos para ver la efectividad. En el año 2010, sí que se aprobó por la FDA el uso del ciloleucel, perdón. Que consiste en extraer las células mononucleares en sangre periférica del paciente. Y cultivarlas en un medio celular con el antígeno prostático, y reinfundirlas al paciente. Lo llaman en algunos sitios como una vacuna o un tipo de inmunoterapia. Que sí que demostró un beneficio en la supervivencia global de 25,8 meses versus 21,7 meses. Pero eran pacientes muy poco sintomáticos. Entonces, sí que recibe la aprobación por la FDA, pero no por la EMA ni la tenemos disponible actualmente en nuestro medio. Luego ha habido múltiples ensayos dentro del cáncer de próstata con inmunoterapia, con ipilimubab, nivolumab, pembrolizumab. Tratamientos combinados y realmente se ha visto que tanto las tasas de respuestas radiológicas como por PSA son muy bajas. Pero sí que es verdad que hay algún grupo de pacientes que se podría beneficiar de tratamientos con inmunoterapias. Aquellos que presentan inestabilidad de microsatélites o un alto TMB. Luego, el papel de PTEN y de inmunoterapias se ha descrito a nivel de muchos tumores, melanoma, cáncer de próstata. Y realmente lo que se teoriza es que la pérdida de función en PTEN podría favorecer un microambiente inmunosupresor. Con un aumento de los T reguladores, del PL-D1, de las células mielosupresoras y demás. También es verdad que existe una teoría, que cuando se pierde la función de PTEN, aumenta los daños a nivel del DNA. Con ello la creación de neoantígenos y que este podría favorecer el aumento del CD8 y con ello la respuesta a la inmunoterapia. En el cáncer de próstata tenemos este paper que lo que hace es diseñar tres modelos murinos. Que tengan pérdida de función de PTEN o contantemente con otras mutaciones, TL7 TP53 y TNF. Realmente lo que queríamos un poco reflejar con esta diapositiva. Es que en las caracterizaciones moleculares y la presencia de diferentes mutaciones pueden afectar en el microambiente tumoral. Bien en el primer modelo favoreciendo que sea más requisivo en neutrófilos y el segundo en monocitos. Y que ello pueda condicionar la respuesta a la inmunoterapia. En este momento se decidió incluir, el 24 de octubre del 2019. A nuestra paciente dentro del ensayo clínico en tratamiento con docetaxel Más menos pembrolizumab, con un PSA basal de 245. Presentó muy buena tolerancia al tratamiento, con una primera valoración con la enfermedad estable. En el contexto de la pandemia por COVID, el 16 de marzo del 2020 se para el docetaxel y continúa con pembrolizumab versus placebo. Es verdad que durante la evolución el PSA sigue subiendo, pero a nivel radiológico, en la última revaloración, de julio de 2020, presenta una respuesta parcial, con una disminución de la enfermedad del 43%. Hasta que, en octubre de 2020, el paciente presenta una progresión adenopática, con un PSA basal de unos 65 nanogramos mililitro. Entonces, se para el tratamiento que you está parado con docetaxel, pero se para el pembrolizumab versus placebo. Y se incluye al paciente en un ensayo clínico fase uno, teniendo en cuenta la mutación de PTEN, con abiraterona y prednisona, y capivasertib, que es un inhibidor de ataque. El paciente en la última revaloración, el 21 de enero de este año, presentó una estabilidad radiológica con una disminución del 20% de la enfermedad, y con un PSA que se ha estabilizado. El paciente ha presentado muy buena tolerancia al tratamiento, con diarrea grado 1. Y una hiperglicemia, que son las toxicidades esperables con este fármaco. Entonces, ¿cuál es el rational para el tratamiento de inhibidores de PIK3CA y antiandrógenos? Pues tenemos este paper, que la verdad un cáncer del año 2017, que lo explica muy bien. Que se ha descrito que la pérdida de PTEN se asocia a una disminución en los receptores de andrógenos, en la firma androgénica, que cuando en los modelos Murino, cuando se medía la vía de PI3K, se activaba la vía de los receptores androgénicos. [INAUDIBLE] A ver. Y la inhibición de los receptores androgénicos promueve la vía de PI3K. Siguiendo esto que se ha explicado en este paper, se hicieron tratamientos combinados dentro de los modelos Murino. Primero con antiandrógenos, luego con inhibidores de la vía PI3K y AKT y el tratamiento combinado, donde se vio una disminución mayor a nivel celular con el tratamiento combinado y del volumen tumoral. Esta diapositiva de aquí solo quiere mostrar un poco la complejidad de la disminución de esta vía y los diferentes puntos que se pueden ir targeteando y los fármacos que hay en desarrollo actual. Y la tabla de abajo, pues un poco lo que es el escenario actual de los ensayos clínicos en desarrollo dentro del cáncer de próstata resistente a la castración. En combinaciones con inhibidores de PI3K y AKT y antiandrógenos todos ellos. Realmente, como resultados positivos con estos fármacos, tenemos el ensayo IPATential 150. Que estos son los resultados cubitados en Aesma de 2020, donde se randomizó los pacientes a recibir ipatasertib y abiraterona, de sus placebos más abiraterona. Y you dentro de los criterios de estratificación estaba la de PTEN por inmunohistoquímica. Se observó un beneficio en tiempo libre de progresión en los pacientes con pérdida de PTEN, con 19 meses versus 14 meses. Entonces, teniendo en cuenta que es un paciente que you está en una segunda línea de resistencia a la castración, con una neoplasia que cumple características clínicas y moleculares de un cáncer agresivo de próstata. Lo que plantearíamos con las opciones que tendríamos cuando progrese son este ensayo clínico de aquí, que randomizaba a los pacientes al recibir cabazitaxel más carboplatino versus cabaxitaxel e inmunoterapia. Y que previamente habían hecho tratamiento con abiraterona y enzalutamida e incluso habían recibido dos quimioterapias previas. Y a los factores de estratificación se incluían los criterios clínicos de agresividad del cáncer de próstata y los moleculares. Que tiene que cumplir uno de los criterios clínicos y dos de los tres moleculares para considerarse cáncer agresivo. Entonces, se vio que la combinación en la fase uno que era segura. Y luego se vio que los pacientes con este cáncer de próstata agresivo se podía beneficiar aún más que solo de la inmunoterapia con cabazitaxel. Entonces, un poco para concluir toda la presentación, que ha sido un poco compleja, queríamos llevarnos a casa que el cáncer de próstata y su caracterización molecular nos da una información muy importante de cara al tratamiento, ayudándonos a detectar las mutaciones en los genes reparadores del ADN y hace que se beneficien del tratamiento con inhibidores de iPARP. La detección de mutaciones, como hemos insistido, en la vía de PI3K/AKT/PTEN, que no solo nos pueden dar opciones terapéuticas, sino también nos da información pronóstica. Que la biopsia líquida nos ayuda en el cáncer de próstata a detectar mutaciones, a ver cómo va evolucionando la enfermedad y va adquiriendo mutaciones o nuevas características y detectar potenciales mecanismos de resistencia. Y que las nuevas estrategias en el cáncer de próstata son necesarias, you que actualmente de lo que disponemos son esquemas de antiandrógenos, quimioterapia y el Radium-223, muchas gracias. >> Las gracias, Adela. Hay varias preguntas. Algunas de ellas you se han ido contestando en el chat, pero empezamos con la primera. ¿Cuál es el rol, aunque luego lo has comentado, de ATM y la respuesta a inhibidores de en cáncer de próstata? >> Bueno, yo he explicado el trofal, ¿no? En la cohorte dos se incluyó a los pacientes con alteraciones en ATM. Que también se veía un beneficio tanto en el tiempo libre de progresión como en la supervivencia global. >> ¿En ATM? >> Sí, en los criterios, bueno, a ver, espera que busco la- >> No sé, creo que tenemos a, Begoña, ¿estás?, u Óscar, ¿estáis por aquí? >> No, la actividad en ATM no se ha visto, aunque estaban incluidos en la misma cohorte con BRCA1, BRCA 2, cuando se hace el subanálisis del grupo de pacientes que solo tienen mutaciones de ATM, no se demuestra beneficio. Y en realidad la mayoría de los estudios están excluyendo you a los pacientes con mutaciones de ATM. >> Otra de las preguntas era cuáles son los criterios de derivación o consejo genético del cáncer de próstata. >> Sigue, sigue. >> No, Begoña, si quieres- >> No, no, tú, tú. [LAUGH] >> No lo sigo bien, pero bueno [LAUGH]. Bueno, son los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración menores de 70 años, ¿no, Begoña? Que en plena- >> Si seguimos los criterios del CatSalut, prácticamente todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico deberíamos enviarlos a consejo genético. Luego están los pacientes con cáncer de próstata no metastásico, con historia familiar, con diagnóstico de menos de 50 años, con criterios de riesgo elevado en el primario. En este momento, pues, estamos haciendo un primer screening de nuestros pacientes. Que les estamos haciendo test molecular dentro de ensayos clínicos. Si detectamos mutaciones, entonces los comentamos con el equipo de genética, para hacerles estudio germinal. Los pacientes que no podemos incluir dentro de ensayo clínico para estudiar dentro de ensayo, porque no cumplen criterios, pues también los comentamos con el grupo de genética para hacerles estudio en línea germinal. Pero sí que es importante hacer en cáncer de próstata, de cara a la terapia dirigida, hacer siempre, no mirar solo la línea germinal, sino también mirar las mutaciones somáticas, porque se considera aproximadamente que los pacientes con cáncer de próstata metastásico, las mutaciones que vas a detectar. Vas a detectar un tercio que van a ser germinales y dos tercios que van a ser. Somáticas. Por tanto, consideramos que es importante por nuestra parte empezar por el somático. >> Esto es un punto, Begoña, super importante, y aquí no sé si hoy está conectado Joan Anton Puig. Lo digo porque, a nivel del core molecular, está you a punto, casi a punto, un test multigene somático. Que detecta los genes de cáncer hereditario, todos los RC1, RC2, PALB2 que han puesto a punto en el core, que es verdad que. La motivación inicial es ovario, donde realmente la mutación somática you hace tiempo que es nivel uno de evidencia. Pero está claro que próstata está ahí y que lo va a ser igual. Lo digo porque no sé si Joan Anton, no sé si estás por aquí, pero he hecho un resumen de la situación del test. Que hay tanta gente que no sé si estás, ¿eh? Si no lo dejamos para otro día o Cristina Teixido, no sé si estás por aquí también. ¿Este test es en tumor? >> Es en tumor, es somático, sí, sí. >> Claro, yo pienso que en cáncer de próstata nos interesaría más poder tener un test en biopsia líquida. Y poder utilizar el condition one que es el que está aprobado por la FDA para diagnóstico. >> Y vas teniendo en cuenta que, en cáncer de próstata, a veces estas mutaciones puede ser que no las detectes en el tumor primario. Y sí que la puedas detectar en la resistencia a la castración. Después, bueno, yo creo que está muy bien, ¿eh? Que si están, por favor, cuando esté a punto que podamos conocer realmente. Qué mutaciones se están mirando en este test somático. Si nos cuadra con cáncer de próstata y puede ser un test que lo podamos aplicar también. Así que me gustaría por favor que se me incluya, o se nos incluya al equipo en las conversaciones de desarrollo del test. >> Begoña una pregunta, perdona, interrumpo. Solo una nota, ¿has dicho Foundation? Por ejemplo, ¿Guardant no valdría o es por alguna razón específica? ¿O valdría igual? >> Tendría que compararme el Guardant con, no sé si los mira a todos estos genes el Guardant y el Foundation. No lo sé, la verdad es que en la gran mayoría de los estudios estamos haciendo el Foundation. Y es el TEN que se ha aprobado, pero evidentemente es un tema que sí que sería interesante. Ver, comparar, qué rentabilidad tiene el uno y el otro, si estamos, yo no tendría. O sea si Guardant funciona igual, pues evidentemente que sería una buena alternativa. >> El Guardant actual no incluye este listado, algunas, pero no todas. Además alguna mutación no la cubre, algún gen no lo cubre todo, va a ser la nueva versión del Guardant, el Omni. El panel, que sí que va a ser muy similar al Foundation CDx, el de 300 genes. Lo que está claro es que, desde un punto de vista técnico. O sea, implementar un test multigen en biopsia líquida en plasma, difícilmente esto lo podemos hacer in-house. Desde el punto de vista técnico, la estandarización y el nivel de sensibilidad necesario, y no es fácil. O sea, que tenemos que buscar un vendor, you sea Foundation, you sea Guardant, que podamos hacer este test. O sea, que esta yo creo es la estrategia. >> Cristina no tiene micro, dice, en ovario ahora se hará el test Myriad para tejido. >> Okay. >> Una pregunta Begoña. ¿Hay alguna histología en próstata que os sospeche, os haga sospechar el envío al consejo genético que esté más asociado? >> No. >> De igual, ¿cuál? >> No, porque los más frecuentes son los endocarcinomas arsinales. Que son los que más del 90% de esos tumores son los que, en donde se ha estudiado. Y luego se había hablado de pacientes que tienen lesiones in situ o premalignas o patrones cribiformes que podían asociarse. A más mutaciones, pero recientemente se publicaba un trabajo de Elena Castro, del grupo de Elena Castro. Que ven, que no ven ninguna asociación con este tipo histológico. Por tanto, en principio no tenemos, o sea. Sí que se asocia a tumores más indiferenciados, un Gleason mayor de 8. Las guías clínicas de los tumores localizados en pacientes jóvenes. Ponían como punto de corte, pues tumores más indiferenciados con un Gleason mayor a 8. >> Otras preguntas en relación a la pérdida de PTEN, ¿cómo se estudiaba? Aunque luego la han contestado y han dicho que por inmunohistoquímica. Aunque en este caso era con un perfil molecular, y se recibió Pem. ¿Si sabíais que había recibido Pembro seguro o no? >> Cuando el paciente no hizo toxicidad. No, Begoña, pero sí que es verdad que luego, a pesar del Doxetacel, siguió respondiendo a nivel radiológico. >> Y hombre, señal hacia una clínica de toxicidad como pseudogripal, que asumimos que podía estar haciendo Pembro. Pero aparte respondió radiológicamente a nivel ganglional, ¿no? Acabamos del Doxetacel, siguió con Pembro. Y las adenopatías continuarán respondiendo, entonces creo que no hemos abierto el ciego en este paciente. No, porque no está indicado el ciego, pero sospechamos que recibió Pembro. Recientemente, hemos enviado para publicar, pero todavía no hemos pedido presentar ni compartirlo con vosotros. Los resultados de un fase 3 de enzalutamida, azetolizumab a un estudio aleatorizado que carga más o menos atezo. Asociado a un perfil molecular, ¿no? Que bueno, ha sido un estudio negativo y se han hecho múltiples estudios moleculares. Y uno de los factores moleculares que podría predecir el mayor beneficio de atezo. Pues, habría que confirmarlo en los pacientes, es la pérdida de PTEN. Por tanto, que bueno podría ser, ¿no?, un marcador no solo de agresevidad o de terapia dirigida. Sino también, a lo mejor de beneficio de inmunoterapia. >> Qué bueno. También preguntaban por qué docetaxel de nuevo. >> Bueno, porque en este caso, porque teníamos el trial con la inmunoterapia. La realidad es que desde el punto de vista clínico el paciente recibió Docetaxel. En un contexto de cáncer de próstata sensible a la castración, y progresó 22 meses después. Por lo tanto, después de un año de tratamiento con Docetaxel. Se podría considerar, se puede considerar el retratamiento cuando you tienes una resistencia a la castración. Por tanto es algo que clínicamente está aceptado, pero también nos pareció que como era una persona joven con un tumor agresivo. Darle la posibilidad de recibir inmunoterapia dentro de ensayo clínico también era una muy buena opción. >> Otro de los comentarios era sobre el mecanismo que también ven en cáncer de mama. De los receptores androgénicos y receptores estrogénicos, y mecanismo recíproco con PI3K. No sé si queréis hacer algún comentario, tanto vosotros o el equipo de mama. >> Aquí, ¿no?, eso lo has revisado tú muy bien, Adela, si lo quieres comentar. >> Bueno, era un poco quizás, como iba un poco atropellada. Lo que describe muy bien este paper es que los pacientes con pérdida de PTEN tienen una menor expresión androgénica. Y que cuando inhibimos una vía, parece que fomentamos la otra. Entonces, bloquear las dos vías podría ser una buena estrategia terapéutica. La verdad que, respecto al cáncer de mama, yo creo que [LAUGH] quizás sería mejor despuntarlo. No, yo creo que el cáncer de próstata y cáncer de mama son hormonosensible, ¿no? Tienen muchos paralelismos biológicos. Para empezar, no hay claros oncogenes, ¿no? Aunque hayan mutaciones activantes. Como puede ser PI3K, aunque en próstata es más raro que en receptor hormonal positivo en mama, ¿no?, 5% versus 40. Pero no aclaro, son cogenes, lo que sí que vemos son estos rewirings, ¿no?, de las vías en función cuando la inhibes, ¿no? Y este mecanismo, que has explicado muy bien, Adela, de inhibir la vía PI3K. Y se up regula la vía del receptor de andrógeno, es lo mismo que se ha demostrado en mama. Que a la que inhibe es la vía PI3K en TOR, se up regula la vía del estrógeno, ¿no? Hay que inhibir las dos, pues hay additive effect o synergic effect. El tema es que los beneficios absolutos no son extraordinarios, no es, ¿no? El BRAF de melanoma no es el EGFR de pulmón. Incluso así, cuando inhibes la vía, incluso cuando lo haces, ¿no? Las dos vías las inhibes con dos fármacos, no obtienes unos beneficios absolutos, espectaculares, ¿no? O sea que hay un tercer rewiring, ¿no? Que no se conoce muy bien porque la célula siempre busca un mecanismo para escaparse, y tiene capacidad, ¿no? Porque no depende de una sola vía. Depende de muchas y además es capaz de buscar formas de escaparse, ¿no? Y allí está la dificultad de estos tumores, ¿no? Tienen más pérdidas a veces de genes supresores que más de genes activantes, ¿no? Como los PTEN, un ejemplo clásico que también vemos en mama, ¿no? Y allí está el challenge de estos tumores, de cómo tratarlos. >> Creo que no había más preguntas, porque luego preguntaban por la frecuencia de PI3K. Y you le han respondido que era menos de un 5% en próstata. Yo tenía una pregunta, y era si hay perfiles. Porque es verdad que a diferencia de pulmón, que son casi todos un coldriver si tiene una visión más oligoclonal. Aunque luego se va complicando con la exposición a tratamientos, empresa y perfiles de expresión. No sé, por ejemplo para pienso, no? En PTEN, que you sabemos qué es la pérdida de supresor si luego hay un perfil de expresión para saber por dónde pueden ir. Los giros en cuanto a luego la terapia, ¿no? Cómo orientarlo, you no tanto pensando en qué vías están mutadas. Sino qué vías pueden estar sobre expresadas o- >> Hay diferentes trabajos, ¿no? De perfiles de expresión en cáncer de próstata. La mayoría son retrospectivos, no hay perfiles claros, ¿no? Ahora mismo se han presentado en los últimos congresos diferentes trabajos que utilizan el PAM50, ¿no? Para seleccionar la evolución de cáncer de próstata y ven, ¿no? Que tienen pues diferentes perfiles. Tienen diferentes evoluciones por el PAM50 que es un panel de cáncer de mama. Nosotros en nuestro proyecto FIS, en lo que estamos trabajando justamente es en esto, en un perfil prescripcional. Y realmente hemos mandado a ASCO datos de pacientes tratados con la combinación con TDA más docetaxel. Y un perfil de expresión que hemos diseñado nosotros en cáncer de próstata. Basado, pues en nuestra experiencia previa y la literatura, ¿no? De vías que pueden estar implicadas en la progresión, retroandrógenos, activación de perfil endocrino, MT. Y sí que lo que hemos identificado, justamente en nuestro trabajo de perfil de expresión es que justamente la pérdida de PTEN. La pérdida de retinoblastoma y una menor expresión de p53, la pérdida también de expresión de algunos, de BRACA2, por ejemplo. O de algún otro genes, se asocia a una evolución muy agresiva en cáncer de próstata. Y esto nuestro primer trabajo y lo queremos validar en otras series. Pero, bueno, que no tenemos, o sea, no un perfil. No hay perfiles como tenemos en cáncer de mama, que tenemos el PAM50 o tenemos otros perfiles de expresión. Sino que no están validados, está empezando. >> Bueno, pero que son datos muy chulos, porque, al final, esto es como un poco parecido a lo que pasa en pulmón con el microfísico, ¿no? Y los diferentes patrones que pueden llevar a guiar el tratamiento, ¿no? Porque ese paciente que tiene un perfil agresivo lo tratarías directamente con quimio. >> Bueno, lo trataría con quimio igualmente, o con quimio imuno o yo que sé, algo así, ¿no? >> Bueno, sería por ejemplo, en ese paciente, plantear un ensayo clínico donde, digamos, vamos a tratarlo con el tratamiento convencional. O con el tratamiento que menciona más quimio, más carboplatino, por ejemplo. Que se supone que responden al platino, o más inmunoterapia, eso sería el dar de alta. >> Qué chulo. Preguntan en el chat, ¿hay algo de firmas genéticas en cáncer de próstata, como APOBEC? >> Hay, bueno, yo creo que el APOBEC se habrá mirado en algún estudio de esos de inmunoterapia. Pero, que yo sepa, no tengo idea que, me parece que no, que no hay ningún resultado positivo en esa firma. >> Sería interesante, viendo el paralelismo de mama y próstata, ¿no? Y sí que vemos que en mama, sobre todo, hormosensible a medida que el tumor progresa. Se hace resistente, adquiere esta firma genética APOBEC. Que además se asocia a más neoantígenos, más infiltración inmunológica. No sé hasta qué punto en próstata realmente se ha estudiado. Para esto necesitas o biopsia líquida pero también necesitas biopsias a la progresión. Pue esto you lo sé que es difícil, a veces en general y supongo en cáncer de próstata también. No sé, creo que es un área que no sé si yo desconozco si hay mucho al respecto. Pero sería algo que viendo el paralelismo mama próstata quizá sería interesante. >> Sería muy interesante estudiarlo esto, yo la verdad es que me lo miraré, porque no me lo he mirado. O sea, a fondo, me lo he mirado por encima esto del APOBEC. Porque, además, nosotros tenemos muestras selladas de pacientes tratados con múltiples líneas de tratamiento. O sea, que tenemos un banco de muestras en el que se podría pensar en estudiar esto, lo revisaremos, el equipo. >> Muy bien. >> Y última pregunta, you desde el punto de vista más para los biólogos. Es si no se ha avanzado en cómo poder utilizar el hueso para el molecular, porque eso [LAUGH] sería, no lo sabes. >> Está como punto [LAUGH]. >> O sea, si se [INAUDIBLE] una técnica para no decalcificar o para, no sé, hacer algo que podamos utilizar el hueso. >> ¿Hola? >> ¿Qué? >> Te oímos, te oímos. >> Muy bajo. >> Vale, es que lo he arreglado, un poquito [LAUGH]. >> Cristina, sí, sí, adelante. >> Vale. Sí, perdonad, es que tengo problemas con el micro y antes también intenté comentar lo de los paneles. Primero, comentar lo del hueso, que sí que hemos hecho estudios. Sobre todo en hematología pues sí que se hace otro tipo de preservación y se estudia. Se pueden hacer paneles de ENCS o lo que se quiera, realmente no hay ningún problema. El problema que nosotros tenemos básicamente es que en los ensayos clínicos no aceptan este tipo de muestra, pero ahora you. La preanalítica para este tipo de tejido you nosotros la tenemos puesta a punto y que nos va muy bien para molecular. No, no, no nos falla, es más para los ensayos clínicos. Y aprovecho para contestar la pregunta que hacíais antes del core. Según mi conocimiento, el test que están poniendo a punto ahora es el mismo test de germinal en somático. Por lo que habría una deficiencia por los genes que están comentando que son importantes en próstata, ¿no? Y el problema que tenemos es que el test somático que hacemos en tejido hoy en día, pues no tiene TP53 o no tiene ATM. No, por lo que unos tienen uno y los otros tienen [LAUGH] otros genes, y no hay ninguno que incluya a todos, pero bueno. Espero que me hayas oído. >> Perdona, ¿quién estaba hablando? Que no te he visto y no sé- >> Ay, Begoña, soy yo, Cristina. >> Cristina, vale, vale. >> No, bueno. >> Perdón. >> Pero entonces, aunque los clinical trials no aceptan este procedimiento de biopsia ósea. Pero sí que lo podemos utilizar nosotros en investigación, para el CISC, por ejemplo. >> Sí, sí, por supuesto. >> Podemos cubrir de esa manera, ¿no? Vale. Lo hacemos, el único problema es en ensayo clínico. Que la mayoría, según mi conocimiento, no lo aceptan. Pero you hay maneras para realmente que este tipo de biopsias funcionen y se puedan utilizar para estudios moleculares. Mas lo estamos haciendo sobre todo en hematología. >> ¿Y tenemos que especificar algo o no? O sea, en la petición. >> Sí, basicamente porque el proceso está hecho realmente para hemato, pero que se podría ir haciendo porque es diferente. Hay que tener en cuenta que la muestra va a llegar y que no va a ser el proceso normal de preanalítica. >> Vale, vale, porque eso sería realmente-. >> Que es una cosa que vamos mejorando. >> El tema es que aquí hay que hacer una biopsia nueva, ¿no?, prospectiva. Las retrospectivas no están bajo este procedimiento, pero bueno. >> Aquí Isabel pregunta si valdría la pena mirar PTEN en los Gleason 8 en masa, en el tumor inicial de rutina. Isabel, sí, valió la pena mirar PTEN, retinoblastoma y p53. Porque estos son los tres marcadores que indican, pues si son del concepto de cáncer de próstata agresivo. Tener, o sea, pérdida, o sea, alteraciones en dos de los tres, es el criterio molecular de cáncer de próstata agresivo. Que puede hacerse o a nivel clínico, a nivel molecular o por inmunohistoquímica. Y la mayoría de los estudios iniciales se ha hecho por immuno. Es que, como hacemos también de rutina la- >> Por lo menos en todos los cánceres de próstata metastásicos. No sé si en todos los Gleason 8, pero en todos los cánceres de próstata metastásicos sí. >> Bueno, es que como lo hacemos de rutina, la diferenciación no era endocrina. Podríamos incluir p53 y PTEN igual. >> Y RB, retenerla en el. >> Sí. >> Y te estoy diciendo que la diferenciación de neuroendocrina, que es una cosa que estamos haciendo de manera muy >> Multinario. >> A lo mejor no tiene ningún valor. >> Por eso que, o sea- >> Y que a lo mejor la eneroendocrina nos tendríamos que centrar solamente. Cuando tenemos un tumor que parezca no ab cell, un tumor de célula pequeña. En cambio, en la gran mayoría de los adenocarcinomas, igual estamos viendo. Que aunque encuentres una expresión de un marcador neuroendocrinólogo la evolución no te afecta tampoco. Entonces este es un tema que igual tenemos que hablar. >> Es que la presencia de células neuroendocrinas en los cánceres de próstata cuando se mira en plan indiscriminado es muy alta. Entonces, el valor exacto, yo siempre también he tenido la sospecha de que, cuando morfológicamente es un neuroendocrino, es una cosa. Cuando no, y vemos células neuroendocrinas, es otra, es otro escenario. >> Exactamente. >> Entonces, yo entiendo que puede tener mucho más interés saber que pasa con el PTEN, con el p53 y retinoblastoma. Que quizá con la diferenciación neuroendocrina cuando son adenocarcinomas no neuroendocrinos mofológicamente hablando. >> Sí, sí, sí, pues lo podemos hablar esto. >> Vale. >> Begoña, por curiosidad y para Isabel, la clona que usáis para hacer la immunosoquímica de PTEN. ¿Cubre todas las mutaciones patológicas de PTEN? O sea, ¿el anticuerpo está hecho a toda la proteína o alguna parte en concreto? >> Cristina, quizá esto lo sabes más tú que yo [LAUGH]. >> Yo creo que no lo cubre todo, porque es una parte del epítopo pero la gran mayoría, las más importantes sí. >> Gracias. >> Bueno, muchas gracias a todos, yo creo you nos pasamos un poquito de la hora. Lo dejamos aquí y nos vemos dentro de dos semanas con el siguiente caso, que presentará la Dra Reyes. Muchas gracias, y hasta entonces. >> Gracias. >> Hasta luego, gracias.
